أهم الأسباب :
- الإصابة بصورة غير طبيعية بأحد الأمراض: السل التهاب أغشية القلب الداخلية التهاب المرارة الايدز وغيرها .
- في حالة البالغين تكون الإصابات الجرثومية والأورام أكثر من 40% من حالات PUO .
- الإصابة بأمراض المناعة الذاتية أكثر من 10% .
- في حالة استمرار الحالة لأكثر من 6 أشهر غالبا ما تكون الأسباب هي الإصابة الجرثومية او الأورام .
- التهابات المناعة الذاتية مثل التهابات القولون التقرحي والكر ونز والتهابات الكبد , يعطي أكثر من 14 من المرضى تغيرات في درجة الحرارة .
- الالتهابات الجرثومية : السل والتهاب أغشية القلب الداخلية تعد بنسبة كبيرة وغالبا ماتكون الجراثيم هي فطريات او فيروسات الإصابة بالتوكسوبلازموزز البر وسيلا حمى خدوش القطط السلمومنيلا الملا ريا الايدز .
- وجود تقيحات صديدية عميقة مثلا بالكبد الطحال المرارة العظام الدماغ والنخاع ألشوكي البيريتونيم التهابات المسالك تقيحات الأسنان والفك تقيحات الجيوب الأنفية .
- الأورام : الليمفوما الليوكيميا ونادرا ما تكون الميكسوما بالقلب .
- الأمراض الناتجة من المناعة الذاتية : مرض ستيل –روماتويد الأطفال أمراض بروتين القلوبيولين بالدم التهاب الشرايين العقدي التهاب الخلايا العملاقة بالشرايين التهاب العضلات الروماتزمي.
- وبالرغم من إجراء الكثير من الفحوصات المتخصصة والمتقدمة تبقى حوالي 10% من الحالات بدون تشخيص وحوالي 75% من هده الحالات تشفى بدون تدخل طبي وتبقى بدون تشخيص ؟؟؟

في مثل هده الحالات يجب على الطبيب :
- إعادة استجواب المريض بدقة .
- إعادة الكشف ألسريري كاملا وبخطوات مدروسة خطوة خطوة .
- إعادة قراءة التحاليل المعمولة ودراسة نتائجها بتمعن وطلب تحاليل أخرى حسب الضرورة .
- يجب على الطبيب أن ياخد قراءة درجة الحرارة بنفسه عدة مرات وان لايعتمد على احد غيره .
- على الطبيب أن يستعين بزملائه لمناقشة الحالة.
- في بعض الحالات قد يلجا الطبيب إلي أعطى علاج بالأدوية لفترة معينة حسب الحالة وخبرته ويلاحظ التغيرات على الحالة.
- في حالة عدم الاستجابة ينتقل الطبيب إلي عمل الفحوصات الأكثر تخصص او إحالة الحالة إلى مركز متخصص لاستكمال باقي التحاليل والعلاج .